Il Parkinson, l’autismo e la sindrome del cromosoma X fragile

I recettori mGlu (glutammato) vengono oggi considerati come uno dei target innovativi per il trattamento delle grandi patologie psichiatriche: ansia, schizofrenia e depressione.
Uno dei principali punti di innovazione nella terapia sperimentale della schizofrenia è rappresentato da un articolo pubblicato nel settembre 2007 sulla rivista “Nature Medicine” che dimostra effetti terapeutici di un farmaco che attiva i recettori mGlu2/3 nei confronti dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. L’efficacia del farmaco era paragonabile a quella dell’olanzapina, uno dei farmaci di più largo impiego della sindromi schizofreniche con il vantaggio di un miglior profilo di tollerabilità. La pubblicazione di questi risultati clinici ha generato una vasta eco nel mondo scientifico internazionale.

RITARDO MENTALE
La Sindrome X Fragile è la più frequente causa genetica di ritardo mentale dopo la sindrome di Down: è causata dall’alterazione del gene localizzato nel cromosoma X. Il gene codifica per una proteina chiamata Fmrp, che risulta difettiva. Alcuni meccanismi di plasticità sinaptica mediati dai recettori mGlu5 (uno degli 8 sottotipi dei recettori mGlu), sono amplificati in topi mutanti che riproducono le caratteristiche fenotipiche della malattia. Attualmente sono in fase di sviluppo pre-clinico e clinico una serie di antagonisti dei recettori mGlu5 per il trattamento dei sintomi cardinali della Sindrome X fragile quali autismo e crisi epilettiche In grado di correggere il fenotipo patologico nei modelli sperimentali murini di X Fragile.

DISTURBI DEL MOVIMENTO
La malattia di Parkinson rappresenta la principale patologia neurologica dei disturbi del movimento con una prevalenza di 1 su 1000 abitanti e si associa spesso ad altre patologie quali la depressione e la demenza. Non esistono attualmente terapie farmacologiche in grado di rallentare la progressione della malattia di Parkinson. Gli unici presidi terapeutici sono di tipo sintomatico sulle manifestazioni motorie della malattia (rigidità muscolare, rallentamento del movimento, tremore a riposo). I farmaci che attivano i recettori mGlu4 sono anche in grado di attenuare il processo neuro-degenerativo che caratterizza la malattia di Parkinson.

DOLORE CRONICO
I recettori mGlu sono oggi considerati come i bersagli innovativi di farmaci finalizzati al trattamento del dolore cronico che affligge circa il 6 per cento della popolazione. Tali farmaci hanno mostrato efficacia non solo nei confronti del dolore di origine infiammatoria ma anche nei dolori di origine neuropatia, dolore che origina da alterazioni strutturali a carico del Sistema Nervoso Centrale e Periferico. L’efficacia di questi farmaci nel dolore neuropatico è particolare interessa perché si tratta di una forma di dolore difficile da trattare e spesso resistente ai farmaci oppiacei quali la morfina.

MELANOMI
Alcune ricerche di frontiera riguardano gli aspetti non convenzionali dei recettori mGlu. Tra questi è stata data grande enfasi ai dati ottenuti da S. Che che ha dimostrato il ruolo dei recettori mGlu1 nella patologenesi dei melanoni maligni. I ricercatori dell’Istituto Neuromed hanno contribuito con i loro dati sul ruolo dei recettori mGlu3 nello sviluppo dei gliomi maligni che rappresentano la terza causa di morte legata a patologie tumorali nell’età adulta. Farmaci che bloccano i recettori mGlu1 e mGlu3 sono di potenziale interesse nel trattamento dei melanomi e dei gliomi cerebrali.

REFLUSSO GASTROESOFAGEO
I recettori mGlu sono dei candidati per farmaci in grado di attenuare il reflusso gastroesofageo, patologia di alto riscontro che affligge il 35 per cento della popolazione europea. Nel trattamento oggi sono utilizzati farmaci che riducono l’acidità gastrica come gli inibitori della pompa protonica. Gli antagonisti dei recettori mGlu5 intervengono invece sulll’apertura dello sfintere esofageo inferiore riducendo il reflusso gastroesofageo nelle ore notturne.